В июле 2004 года Тимошенко поддержала Ющенко как единого кандидата от коалиции на президентских выборах. Она стала одним из руководителей "оранжевой революции" в ноябре и декабре 2004 года, добившихся переголосования и победы Ющенко. В январе 2005 года Тимошенко стала премьер-министром Украины. В сентябре 2005 года произошел раскол "оранжевой коалиции", президент Ющенко подписал указ об отставке правительства Тимошенко.
Блок Юлии Тимошенко самостоятельно участвовал в парламентских выборах, прошедших 26 марта 2006 года, набрал 22,29 процента голосов избирателей и занял второе место. БЮТ, "Наша Украина" и Социалистическая партия решили создать в новом парламенте правящую коалицию. После результатов выборов Тимошенко заявила, что считает обоснованным для себя претендовать на пост премьер-министра от демократической коалиции, однако "оранжевая" коалиция распалась, едва сформировавшись, и после подписания Универсала национального единства президентом и лидерами парламентских фракций (Тимошенко подписывать документ отказалась). В итоге Ющенко предложил парламенту утвердить на посту премьер-министра не Тимошенко, а Виктора Януковича, что и было сделано.
В январе 2007 года СМИ писали о том, что фракция Тимошенко обменяла свои голоса за преодоление вето президента Ющенко, наложенное им на закон "О кабинете министров Украины", на поддержку со стороны коалиции "Закона об оппозиции" в первом чтении и предоставление императивного мандата депутатам местных советов. Однако представители антикризисной коалиции заявили, что не примут в целом закон об оппозиции в редакции Тимошенко. Тем не менее в ходе кризиса, развернувшегося вслед за публикацией закона о КМУ (Ющенко обвинил Януковича в нарушении Универсала и оспорил легитимность нового закона в Конституционном суде), Тимошенко удалось договориться с президентом о сотрудничестве БЮТ и "Нашей Украины" по законопроекту "Об императивном мандате".
2 апреля 2007 года Ющенко распустил Верховную Раду Украины и назначил проведение досрочных парламентских выборов на 27 мая 2007 года. Сроки проведения внеочередных выборов неоднократно переносились и, в конечном итоге, были назначены на 30 сентября 2007 года. 2 августа 2007 года официально началась предвыборная кампания. Список БЮТ, как и прежде, возглавила Тимошенко. По итогам прошедших 30 сентября 2007 года выборов, БЮТ занял второе место и получил возможность сформировать парламентское большинство в коалиции с занявшим третье место блоком "Наша Украина - Народная самооборона". 29 ноября 2007 года была официально создана демократическая коалиция НУ-НС и БЮТ. Коалиция выдвинула кандидатуру Тимошенко на пост премьер-министра Украины, и 18 декабря 2007 года глава БЮТ возглавила правительство страны.
В середине августа 2008 года обострился конфликт между президентом Ющенко и Тимошенко. 3 сентября БЮТ, Партия регионов, коммунисты и Блок Литвина проголосовали за ряд законопроектов, ограничивавших полномочия президента, что дало Ющенко повод обвинить Тимошенко в организации переворота и попытке установить "диктатуру премьера". Следствием нового витка борьбы за власть на Украине стал развал "оранжевой коалиции": первой ее покинула партия "Наша Украина", расценившая результаты голосования в парламенте как предательство со стороны БЮТ. Попытки сохранить коалицию оказались безрезультатными: 16 сентября 2008 года о прекращении деятельности "оранжевой коалиции" было объявлено официально. 8 октября 2008 года президент Ющенко подписал указ о досрочном прекращении полномочий парламента и назначении внеочередных выборов депутатов Верховной Рады Украины, однако позднее он продлил сроки полномочий депутатов Рады, перенеся своими указами дату досрочных выборов с 7 на 14 декабря, а позднее - на 2009 год. 31 октября 2009 года Тимошенко официально стала кандидатом в президенты.
17 января 2010 года на Украине прошел первый тур президентских выборов. Победу на них одержал Янукович с 35 процентами голосов избирателей, Тимошенко заняла второе место с 25 процентами. По итогам второго тура голосования, прошедшего 7 февраля 2010 года, Янукович набрал 48,95 процента голосов избирателей, Тимошенко - 45,47 процента.
В марте 2010 года правящая коалиция в составе блока Юлии Тимошенко, НУНС и блока Литвина распалась. В том же месяце Верховная Рада большинством голосов проголосовала за инициированную Партией регионов отставку Тимошенко с поста премьер-министра Украины. 11 марта 2010 года, после формирования новой коалиции в Верховной раде, новым премьер-министром Украины был утвержден Николай Азаров.