Геномика восприимчивости и устойчивости
Как люди реагируют на воздействие SARS-CoV-2, становится более понятным в глобальном смысле, но различия в уязвимости людей к инфекции и в спектре симптомов COVID-19 еще предстоит понять. Известно, что пожилой возраст и ранее существовавшие заболевания (например, сердечно-сосудистые, легочные и почечные заболевания) делают человека более уязвимым к более серьезным последствиям COVID-19 для здоровья [ 1 ]. Однако удивительным наблюдением, вызванным пандемией, является уровень госпитализации молодых, якобы здоровых людей.
Что делает некоторых людей более уязвимыми, чем другие, к SARS-CoV-2? Какую роль играют генные сети в определении или влиянии на эффективность инфекции, иммунный ответ на инфекцию или тяжесть симптомов COVID-19? Например, генетический полиморфизм существует в гене ACE2 [ 2 ], который кодирует клеточный рецептор SARS-CoV-2; аллельные варианты ACE2 могут влиять на связывание белка с вирусом [ 3 ] и последующую инвазию в клетку. Кроме того, было показано , что полиморфизмы клеточных протеаз, которые, как полагают, способствуют проникновению SARS-CoV-2 в клетку, наряду с фурином [ 4 ] и TMPRSS2 [ 5 ], существуют [ 6 , 7]. Действительно, недавний препринт предполагает, что варианты TMPRSS2 и полученная в результате экспрессия могут влиять на тяжесть COVID-19 [ 8 ]. Сейчас очевидно, что не у всех инфицированных пациентов развивается тяжелое респираторное заболевание; причина этого в настоящее время не ясна. Более того, очень мало известно о межиндивидуальных генетических различиях в иммунном ответе на эту новую и новую версию старого коронавируса. Недавно была предложена возможная связь между генетической вариабельностью в генах класса I комплекса гистосовместимости (MHC) (человеческий лейкоцитарный антиген [HLA] A, B и C) и восприимчивостью к SARS-CoV-2 и тяжестью COVID-19 [ 9 ]. В частности, HLA-B * 46: 01Прогнозируется, что генный продукт демонстрирует самую низкую способность к связыванию с пептидами SARS-CoV-2, что позволяет предположить, что индивидуумы с этим аллелем могут быть более уязвимы к COVID-19 из-за сниженной способности к презентации вирусного антигена иммунным клеткам. И наоборот, авторы определили, что, по прогнозам, кодируемый HLA-B * 15: 03 белок обладает наибольшей способностью представлять высококонсервативные пептиды SARS-CoV-2, которые распространены среди обычных коронавирусов человека [ 9 ] - предполагающих пациентов с этим HLA. генотип может быть более склонным к развитию иммунитета. Наконец, во время некоторых вирусных инфекций (включая ВИЧ) комплекс ADF / cofilin (ADF, актин-деполимеризующий фактор, кодируется геном DSTN , cofilin кодируется CFL1 и CFL2).гены) активируется. Известно, что на начальных стадиях вирусной инфекции происходит гиперактивация кофилина и неэффективная полимеризация актина [ 10 ]. Возможно Подразумевается аллельных вариантов в DSTN , CFL1 и CFL2 генов, а также ACE2 гена, со спектром клинических фенотипов COVID-19, поэтому интригующим и гарантирует дальнейшее исследование.
Что делает некоторых людей, инфицированных SARS-CoV-2, чрезвычайно чувствительными к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), в то время как другие бессимптомны. В этот день и возраст секвенирования следующего поколения, возможно, в группах из 500 или 1000 пациентов, соответствующих возрасту и полу, можно было бы секвенировать весь свой геном, а затем сложные программы генетического анализа могли бы основываться на различиях с одним нуклеотидным вариантом (SNV). в возможно соответствующих генах или областях генома в пораженных (высокочувствительных) и бессимптомных (высокоустойчивых) группах.
Наше понимание генетической восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 и серьезности COVID-19 все еще находится в зачаточном состоянии. Научное сообщество пытается решить эту проблему путем объединения исследовательских усилий с использованием существующих генетических баз данных. Важным шагом в этом направлении является генетическая инициатива COVID-19, созданная Марком Дэйли и Андреа Ганна из Института молекулярной медицины Финляндии (FIMM); Эта инициатива направлена на то, чтобы побудить сообщество генетиков человека генерировать, обмениваться и анализировать данные для выяснения генетических детерминант восприимчивости, серьезности и результатов COVID-19 ( ....